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关于单克隆抗体药物的10个答疑解惑
发布时间:2022-06-06      所属分类:行业新闻

来源:药渡


前言


单克隆抗体、mRNA/DNA疫苗、CAR-T细胞等是时下流行的生物制品,在疾病预防、治疗领域发挥着重要作用。这些技术大多起源于20世纪80年代,既相互独立,又协同发展,共同为人类健康保驾护航。


今天,在这里,想以问答的形式给大家简单介绍一下单克隆抗体药物(mAbs)的发展情况,此类药物在自身免疫病以及癌症治疗中发挥着举足轻重的作用。



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图片来源:安必奇生物

▉ 1:mAbs是什么?


图片来源: BMC Medicine
单克隆抗体(monoclonal antibody, mAb)是B细胞产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体。用来鉴别和清除外源物质如细菌、病毒等的一种“Y”形免疫球蛋白。单一B细胞的一生中仅能编码一种抗体。通常,天然抗体由两条重链H链两条轻链L链构成。重链较长、相对分子量较大;轻链较短、相对分子量较小;链间由二硫键和非共价键连接形成一个的单体分子。

整个抗体还可进一步分为恒定区(C区)和可变区(V区)两部分。正是由于自然界五花八门的病原体和病毒,而他们的的表面又存在诸多不同的免疫原,所以抗体要识别它们,其“Y”形结构的可变区部分也相应是千变万化的。其中,在可变区内有一小部分区域的氨基酸序列非常容易发生突变,称之为高变区。高变区的氨基酸序列就决定了该抗体结合相应抗原的特异性。

▉ 2:mAbs制备中最重要的技术是什么?


是1975年开发的杂交瘤技术。得益于该技术,mAbs才实现了大量制备,用于基础研究,并具备临床转化能力,开启了单克隆抗体药物开发的新纪元。一般原理是将B淋巴细胞和骨髓细胞融合,即可形成在体外长期存活并分泌免疫蛋白的杂交瘤细胞。通过克隆化可得到来自单个杂交瘤细胞的单克隆系,即杂交瘤细胞系,它所产生的抗体是针对同一抗原结合位点的单克隆抗体。
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图片来源:安必奇生物

▉ 3:mAbs开发经历了哪四个阶段?

单克隆抗体的发展经历了:鼠源性单克隆抗体、人鼠嵌合性单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体等四个阶段。第一个阶段的鼠源抗体免疫原较强,引起机体超强的免疫反应,因此后面的三个发展阶段都是让抗体更加偏向于人源化,尽可能减少免疫反应。
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图片来源:医药新浪

▉ 4:mAbs开发基础和方向?


mAbs药物开发基于对特定疾病发病机制的了解,对特定蛋白和分子在致病过程中的作用方式明确,如果符合上述2点,那么mAbs药物将成为很好的治疗选择。mAbs药物开发的方向除了新的产品以外,还包括对已有药品新适应症的开发。

▉ 5:mAbs药物大致分几类?


图片来源:Wikimedia Commons
治疗性mAbs大致分为3类:1、直接治疗疾病的(裸naked)抗体。其在癌症治疗领域主要通过几种机制发挥作用,即介导ADCC途径;靶向癌细胞诱导凋亡;靶向肿瘤微环境;靶向免疫检查点等。2、通过额外修饰提高抗体治疗效果。如免疫细胞因子偶联,ADC,放射性药物偶联,双特异抗体,免疫脂质体等。(药学速览公众号11.06推文-多肽牵手纳米,助力肿瘤治疗中列举了大量相关实例,可供参考)。3、多重靶向,如双特异性抗体等。

▉ 6:目前mAbs哪个领域产品最多?


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图片来源:creative-biolabs
FDA已审批上市79种治疗性mAbs,其中30种用于癌症治疗。mAbs靶标越来越广泛,以癌症,免疫学,血液学疾病占主导。大部分mAbs有多个适应症,其中至少1个与癌症相关。包括淋巴瘤、骨髓瘤、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌等。因此,癌症领域可用于治疗的mAbs产品最多。2018年美国批准了12款mAbs,这些产品中大多数以非癌症适应症获批,也反映了mAbs作为其他疾病治疗方法的高获批率。

▉ 7:第一款mAbs是什么时候出现的?


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图片来源:pharmacodia
1986年,美国FDA批准了第一款单抗药物,活性成分muromonab-CD3 (通用名Orthoclone OKT3,1986-2010)。最早由Janssen-Cilag公司开发,生产和销售,是唯一一个获批上市的鼠源单抗药物。其作为免疫抑制剂主要用于抑制器官移植时的排斥反应。因该药开发时间较早,也是唯一一个没有按照WHO单抗命名规则命名的单抗药物。由于该药副作用严重,同时受后续上市类似药冲击,导致市场日益萎缩,生产商于2010年对其进行退市处理(市场流通日期截止为2011年07月30日)。从Orthoclone OKT3上市到今天,抗体制备技术发生了显著变化。时下的抗体药物,特异性高,副作用小,如此才能满足市场需求。

▉ 8:mAbs有多少,这几年发展速度如何?


图片来源:BioProcess International
全球至少有570种治疗性mAbs进行临床试验,截止2019年12月,美国FDA已批准79种治疗性单抗,这一数字仍在显著提高,通过节点数字即可感受其发展速率。2008-2017年间,48种mAbs获批,截止2017年末,有61款mAbs可供临床使用。通过官网数据,2018-2019 年间,有18款新抗体获批。治疗性mAbs在疾病治疗领域越来越重要。过去的25年,mAbs已经成为多种疾病的主要治疗手段。技术的进步,使mAbs发现和开发更快、更有效率。

▉ 9:mAbs油水到底有多大?


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图片来源:Journal of Biomedical Science

21世纪,生物药逐渐超越化学药,占领药品市场。2018年,全球销售排行前10的药品中有8个是生物药。过去5年中,抗体药在药品市场销售中也名列前茅。2018年,全球治疗性单抗市场估值1152亿美元,2019年末提升至1500亿美元,2025年有望达到3000亿美元。治疗性抗体药物发展呈爆发式增长,已被批准用于治疗各种人类疾病,包括癌症、自身免疫、代谢和感染性疾病。2018年,多款单抗产品每年销售额超过30亿美元,另有6款超过60亿美元(adalimumab,nivolumab,pembrolizumab,trastuzumab,bevacizumab,rituximab),其中adalimumab(阿达木单抗)创下了生物药销售最高记录,近199亿美元

▉ 10:哪些公司占领着当前mAbs市场?


mAbs市场尽管增长潜力巨大,新公司不太可能分得大量份额。目前mAbs市场主要被7家公司占据,基因泰克(30.8%)艾伯维(20.0%)强生(13.6%)百时美施贵宝(6.5%)默克(5.6%)诺华(5.5%)安进(4.9%)剩余公司占13%。
参考文献:
https://jbiomedsci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12929-019-0592-z


 
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